近年来，癌症治疗领域取得了显著进展，主要体现在免疫治疗、靶向治疗、肿瘤微环境调控和早期诊断等多个方面。其中，免疫治疗被视为一个突破性的发展，免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）及细胞疗法（如CAR-T细胞疗法）正在改变部分晚期癌症的治疗模式。研究者们正致力于探索新的免疫检查点、克服耐药性以及提高细胞疗法的安全性。

目前，不同的癌症治疗手段都以杀死癌细胞为目标，但这一过程常常导致部分癌细胞进入衰老状态。传统认知认为，这些衰老细胞是无害甚至有益的。然而，近期研究表明，这些经过治疗诱导的衰老癌细胞（TISCs）并非完全惰性，它们会分泌多种细胞因子、趋化因子及蛋白酶，构成了“衰老相关分泌表型”（SASP），其成分复杂，既能促进肿瘤细胞的生长和转移，又能吸引免疫细胞。

最近，Hyun Jung Hwang等人发表在《Nature Communications》的研究中，探讨了TISCs通过上调核糖蛋白1（Ribophorin1，RPN1）依赖的程序性死亡配体1（PD-L1）表达，促进肿瘤免疫逃逸和癌症进展的机制。这一研究不仅挑战了传统观念，也为癌症治疗提供了新的潜在靶点和策略。

研究者们通过体外实验、计算机模拟及动物模型，全面研究了治疗诱导的癌细胞衰老，发现其会通过上调PD-L1水平，生成“PD-L1保护伞”，抑制细胞毒性T淋巴细胞（CTL）的活性，进而促进残留癌细胞的存活并导致复发。此外，研究团队将“PD-L1保护伞”的关键调节因子RPN1认定为一个治疗靶点。这些发现为了解衰老和残留癌细胞在癌症治疗后如何逃避T细胞免疫提供了重要见解，并且提示靶向表达PD-L1的衰老癌细胞进行治疗的可能性。

在研究中，经过化疗或放疗处理后，衰老的癌细胞会显著上调PD-L1的表达。研究显示，电离辐射（IR）诱导的衰老球体和多种癌细胞中PD-L1水平的增加，暗示癌细胞衰老通常会提高PD-L1水平，使衰老癌细胞能够逃避T细胞的监视。

大量膜结合的PD-L1对于T细胞抑制至关重要。研究表明，在衰老癌细胞中，PD-L1信号在内质网、高尔基体和细胞膜显著增加，提示PD-L1被积极运输至细胞膜。研究者们进一步探讨了衰老与PD-L1糖基化的关系，发现OST-B复合物（包括STT3B、DDOST、RPN1和RPN2）在衰老细胞中的表达升高。

根据TCGA数据的生物信息学分析结果，RPN1在多种癌症类型中显著高于正常组织，其表达与PD-L1水平及多种细胞衰老标志物呈正相关。综合分析表明，RPN1可能在癌症衰老过程中通过促进PD-L1的稳定，并抑制CD8+ T细胞的浸润，促成肿瘤的生长和抵制抗肿瘤免疫。

研究发现，通过靶向去除RPN1或利用抗PD-1抗体对抗肿瘤，能够有效降低癌细胞的PD-L1表达并激活T细胞免疫，从而清除衰老癌细胞。研究结果显示，该策略在抑制肿瘤生长、延长生存期方面展现出良好的应用前景。

综上所述，这项研究揭示了治疗诱导的衰老癌细胞通过促进RPN1依赖的PD-L1上调，促成肿瘤免疫逃逸和癌症进展的新机制。这不仅挑战了现有的癌症治疗观念，也为未来的癌症治疗提供了新的思路与策略。随着这些发现向临床应用的转化，我们期待未来能够开发出更有效的治疗方法，以帮助战胜癌症并提高患者的生活质量。

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