ALOX15——诱导铁死亡的关键因子

在研究铁死亡的过程中，ALOX15作为一个关键因子，其所参与的信号通路的上游主要包括两个基因：ACSL4和LPCAT3。ACSL4能够优先识别细胞内的花生四烯酸（AA）和AdA，将其与辅酶A（CoA）结合，生成AA-CoA和AdA-CoA。随后，这些物质通过LPCAT3整合进溶血的lysoPE中，形成PE-AA和PE-AdA。值得注意的是，这两种磷脂在铁死亡的信号传导中扮演着至关重要的角色。

那么，ALOX15是如何选择性氧化PUFA-PL底物的呢？研究者利用不同表达ALOX15的细胞类型发现，PEBP1这一小支架蛋白与ALOX15形成复合体。PEBP1通过多个结合游离AA的位点，降低了可用于氧化的AA水平，借此将PE-AA定向为ALOX15的酶底物。ALOX15随后氧化PE-AA和PE-AdA，生成PE-AA-OOH和PE-AdA-OOH，当这些产物在细胞内大量积累时，细胞便会经历铁死亡而被清除。

GPX4对ALOX15介导脂质过氧化的调控

然而，ALOX15引发脂质过氧化以诱导铁死亡的过程并非没有挑战。研究显示，ALOX15引起的脂质过氧化作用可以被GPX4抑制。GPX4作为一种谷胱甘肽（GSH）依赖性抗氧化酶，主要负责保护细胞免受脂质过氧化的损害。其活性的降低被认为是铁死亡发生的重要因素。

ALOX12的角色

与ALOX15相比，ALOX12在铁死亡中的作用直到2019年才被确认。P53通过下调SLC7A11间接激活ALOX12，从而致使ROS的产生与积累，进一步诱导铁死亡。与ALOX15依赖的信号不同，P53介导的铁死亡不能通过GPX4进行抑制。

其他LOXs成员及其潜在研究方向

而ALOX5作为一个重要的免疫调节因子，其主要催化AA的氧化反应，但与铁死亡的关联研究仍相对较少。有关ALOX12B、ALOXE3、和ALOX15B的研究同样有限。这些基因虽然在许多生物过程的调控中发挥作用，但目前尚未有确凿的证据表明它们与铁死亡的直接关联。

结论与未来展望

本期文章旨在详细阐述LOXs家族中各亚型的生物功能，特别是ALOX12和ALOX15在诱导铁死亡中的分子机制。随着对这些机制的深入研究，期待能够为相关疾病的治疗提供新的视角与思路。尊龙凯时将继续致力于生命科学领域的前沿研究和产品开发，欢迎与我们联系获取更多信息。